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LncRNA能夠調(diào)節(jié)與之相關(guān)的蛋白編碼基因,lncRNA的不當(dāng)表達可能導(dǎo)致疾病的發(fā)生。這一發(fā)現(xiàn),開拓了對病因?qū)W上lncRNA作用機制研究的新領(lǐng)域。例如,從p15抑癌基因轉(zhuǎn)錄而來的一條反義lncRNA,可以誘導(dǎo)局部異染色質(zhì)和DNA甲基化,從而使該lncRNA及相關(guān)蛋白發(fā)生逆表達,最終導(dǎo)致白血球增多癥的發(fā)生。2008年Yu等的研究表明,包括p15在內(nèi)的許多因表觀遺傳機制而發(fā)生基因沉默的抑癌基因都可轉(zhuǎn)錄相應(yīng)的lncRNA,從而誘導(dǎo)相關(guān)疾病的發(fā)生。
LncRNA參與誘導(dǎo)疾病的發(fā)生,這一機制也可能還與疾病相關(guān)基因的多態(tài)性和非編碼區(qū)的染色體改變有關(guān)。大量的研究所示,腫瘤細胞中某些特定lncRNA的表達水平發(fā)生異常改變。這種表達水平的變化能夠作為癌癥診斷的標(biāo)志物(如前列腺癌中的DD3)和潛在的藥物靶點。
1 LncRNA在臨床醫(yī)學(xué)研究中的新成果
LncRNA在疾病診斷和雨后上的應(yīng)用受到了不少關(guān)注。作為靶標(biāo),它在疾病治療方面的應(yīng)用潛力也吸引了不少研究者。LncRNA是臨床醫(yī)學(xué)研究中新興的熱點分子,可以通過不同的分子生物學(xué)機制調(diào)控編碼基因的表達,參與疾病相關(guān)的信號通路,從而對疾病的發(fā)生、發(fā)展及治療有重要作用。作為一類新型的具有生物學(xué)功能的臨床標(biāo)志物,lncRNA具有非常廣闊的臨床應(yīng)用前景。利用Arraystar公司lncRNA芯片,近年來,國內(nèi)外學(xué)者發(fā)表一系列高水平科研論文,幫助我們進一步認識lncRNA在疾病的重要作用,開拓臨床醫(yī)學(xué)研究的視野,并對我們后續(xù)的科研有進一步的指導(dǎo)意義。他們已經(jīng)在腫瘤、心血管疾病、神經(jīng)疾病等類型疾病做了一些探究。
(1)LncRNA與癌癥
癌癥相關(guān)的lncRNA研究是進展最快,成果最豐富的新興領(lǐng)域。研究者利用Arraystar LncRNA芯片對不同癌癥的鑒別、發(fā)生、發(fā)展、惡化、轉(zhuǎn)移等現(xiàn)象進行較多的深入研究,為其他領(lǐng)域的lncRNA研究建立完善的方法學(xué)體系指引了研究方向。
Cell最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究乳腺癌的文章
Cancer Cell最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究肝癌的文章
中山大學(xué)應(yīng)用LncRNA芯片研究兒童急性淋巴細胞白血病lncRNA作用機制
(2)LncRNA與心腦血管疾病
心腦血管疾病以及相關(guān)的代謝疾病是一類嚴重威脅現(xiàn)代人身體健康的疾病。利用細胞、血管、血漿等臨床常見樣本,研究者使用Arraystar LncRNA芯片對這類疾病進行開拓性的研究。
Circulation Research最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究循環(huán)性生物標(biāo)記物的文章
Cell子刊最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究代謝相關(guān)文章
(3)LncRNA與其他疾病
利用不同疾病的臨床樣本,研究者使用Arraystar LncRNA芯片篩查出疾病特征性lncRNA表達譜變化,提示lncRNA具有廣泛而重要的臨床應(yīng)用價值,為lncRNA的深入研究提供了強有力的臨床依據(jù)。
Cell子刊最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究宿主抗病毒反應(yīng)的文章
Arthritis & Rheumatism發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究骨關(guān)節(jié)炎的文章
Int J Biochem & Cell Biol發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究囊性纖維化的文章
(4) LncRNA與生殖、發(fā)育、再生
LncRNA還廣泛參與生物體的生長發(fā)育、生殖健康、組織再生等基本生物學(xué)過程。針對不同時間點的Arraystar LncRNA芯片結(jié)果,研究者可以深入探討生物生長發(fā)育等過程中的lncRNA表達譜變化,并進一步揭示lncRNA的重要功能。
BIOLOGY OF REPRODUCTION發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究雄性生殖文章
Plos One發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究先兆子癇的文章
Hepatology最新發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片研究肝再生的文章
(5)LncRNA與藥物
藥物相關(guān)的lncRNA研究是一類極為重要、具有重大應(yīng)用價值的研究方向。利用Arraystar LncRNA芯片,研究者可以對藥物的藥理、毒理、成癮性、安全評估等方面進行系統(tǒng)而全面的分析,為人類的健康提供可靠保證。
川大生物治療國家實驗室應(yīng)用LncRNA芯片解析可卡因成癮機制
Biochemical Pharmacology發(fā)表應(yīng)用Arraystar LncRNA芯片揭示TSA抗癌機制
表1 近年部分疾病相關(guān)LncRNA研究成果
2 LncRNA的治療策略
對于“有害”lncRNA引起的疾病,一般用如下治療策略。
(1)沉默lncRNA。可以通過RNAi技術(shù)抑制lncRNA表達。有時會因lncRNA二級結(jié)構(gòu)或細胞內(nèi)定位的原因抑制效果不理想。也可以用反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides,ASOs)阻斷lncRNA活性,或者誘導(dǎo)RNaseH降解lncRNA。為了避免反義寡核苷酸的脫靶效應(yīng),有人采用往基因組內(nèi)引入RNA去穩(wěn)定因子的做法。但該方法可能實際應(yīng)用有限,因為它涉及到對患者基因組的靶向基因操作,有安全隱患。
(2)阻斷lncRNA的功能途徑。阻斷lncRNA與靶分子的相互作用。例如,用一些小分子抑制劑屏蔽其結(jié)合蛋白的結(jié)合位點,或用拮抗性寡核苷酸結(jié)合于lncRNA上,使其不能與把蛋白結(jié)合。lncRNA可作為某些蛋白復(fù)合物的支架,形成支架的lncRNA結(jié)構(gòu)基序可以作為封閉的靶點。例如,用小分子抑制劑封閉HOTAIR與PRC2或LSD1結(jié)合的某些序列有助于阻止乳腺癌的轉(zhuǎn)移。
(3)破壞lncRNA結(jié)構(gòu)。采用一些小分子抑制劑,它們結(jié)合于lncRNA,可以改變lncRNA二級結(jié)構(gòu),使其不能與靶分子正常結(jié)合;或者用寡核苷酸結(jié)合在lncRNA特定區(qū)域,阻斷其正確折疊,無法與靶分子結(jié)合。
對于“有益”的lncRNA分子(如腫瘤抑制lncRNA),可用于基因治療??赏囟毎D(zhuǎn)入此類lncRNA。
為了減少治療中的風(fēng)險,一些方法充分利用了某些lncRNA在腫瘤細胞中的表達高度特異性這一特點。如質(zhì)粒BC-819(DTA-19),利用了H19 lncRNA只在腫瘤中表達的這一特點,該質(zhì)粒在H19啟動子下克隆進白喉毒素A亞單位基因。將質(zhì)粒瘤內(nèi)注射,表達產(chǎn)物使瘤體縮小而不影響正常組織。
lncRNA具有多功能性,這一特點使它在疾病治療方面有巨大的應(yīng)用潛力。隨著對lncRNA功能認識的加深,它在疾病治療中的應(yīng)用可能會越來越廣。
3 LncRNA疾病數(shù)據(jù)庫
北京大學(xué)崔慶華副教授創(chuàng)建并發(fā)布了長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫(lncRNA and disease database, LncRNADisease),這是國際上第一個長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫,收錄了160多種和長非編碼RNA有關(guān)的疾病,LncRNA疾病數(shù)據(jù)庫也對LncRNA與疾病之間的關(guān)系做了詳細注釋,這一數(shù)據(jù)庫還集成了一個生物信息學(xué)工具用以預(yù)測新的人類長非編碼RNA和疾病的關(guān)系。
領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)系崔慶華副教授,崔博士回國后加入北京大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)信息學(xué)系,在5年多的生物信息學(xué)研究工作中,他的研究涉及到了生物標(biāo)記物檢測、基因芯片數(shù)據(jù)分析、基因組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及系統(tǒng)生物學(xué)等領(lǐng)域。在2007年,崔博士研究組創(chuàng)建世界上第一個微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫,也是更新最頻繁、數(shù)據(jù)量最大的微小RNA疾病數(shù)據(jù)庫,而最新這一研究成果是在之前研究的基礎(chǔ)上取得的。
所謂長非編碼RNA疾病,是指由于長非編碼RNA異常而引發(fā)的各種疾病,其實關(guān)于非編碼RNA在疾病發(fā)生、發(fā)展和防治中的作用已有大量文獻報導(dǎo),特別是siRNA、miRNA、和RNAi已經(jīng)成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)生理和病生理學(xué)的研究重點,但是關(guān)于長非編碼RNA與疾病發(fā)病和防治之間關(guān)聯(lián)的研究,還僅僅走出了第一步。
此前一些研究表明LncRNAs及其相關(guān)結(jié)合蛋白的轉(zhuǎn)錄、表達、結(jié)構(gòu)和調(diào)控的異??赡苁悄[瘤、老年癡呆、自閉癥等許多重要疾病發(fā)生和發(fā)展的重要原因,還有科學(xué)家發(fā)現(xiàn)9p21鄰近CdKn2A基因區(qū)域的LncRNA-ANRIL失調(diào)可以引起冠心病,以及LncRNA-MIAT(RNCR2)失常可引起心肌梗塞,此外研究人員還發(fā)現(xiàn)腦卒中時有LncRNAs的表達譜的廣泛異常表達。
為了能建立已發(fā)現(xiàn)的上萬個長非編碼RNA與疾病的密切關(guān)系,崔博士等人構(gòu)建了長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫(lncRNA and disease database, LncRNADisease),這是國際上第一個長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫,收錄了160多種和長非編碼RNA有關(guān)的疾病,LncRNADisease也對長非編碼RNA與疾病之間的關(guān)系做了詳細注釋,這一數(shù)據(jù)庫還集成了一個生物信息學(xué)工具用以預(yù)測新的人類長非編碼RNA和疾病的關(guān)系。
LncRNADisease收錄了有實驗支持的9445條記錄,包括591個微小RNA基因和396種人類疾?。?/span>2012年9月份數(shù)據(jù)),目前這一數(shù)據(jù)庫擁有來自六大洲40多個國家的上千個用戶,已經(jīng)成為國際上研究微小RNA和人類疾病關(guān)系的重要生物信息學(xué)平臺,為微小RNA和人類疾病關(guān)系研究做出了貢獻。
長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫的創(chuàng)建和不斷完善不僅收集和整合了lncRNA與疾病的各種數(shù)據(jù)和資料,可以進行有效查詢和檢索,而且所開發(fā)的生物信息學(xué)軟件還可對各種已知和未知的長非編碼RNA和疾病的關(guān)系進行預(yù)測和指導(dǎo),它將成為研究長非編碼RNA和疾病的關(guān)系一個有力的工具。
關(guān)于長非編碼RNA,崔博士表示,最初人們普遍認為lncRNA僅僅是基因的“轉(zhuǎn)錄噪聲(transcriptional noise)”,然后近年來越來越多有功能的非編碼RNA被發(fā)現(xiàn),當(dāng)然,也有一些非編碼RNA確實是轉(zhuǎn)錄噪聲。判斷一個lncRNA是否是轉(zhuǎn)錄噪聲,一個簡單的方法就是調(diào)查該lncRNA的表達譜,如果一個lncRNA沒有功能,是轉(zhuǎn)錄噪聲,那么該lncRNA的表達沒有組織差異,在同一種組織的不同發(fā)育階段也沒有差異。另一個辦法是調(diào)查該lncRNA序列的變異情況,如果一個lncRNA沒有功能,則其核苷酸替換將沒有自然選擇的壓力,將表現(xiàn)為“中性”。
崔博士還指出了當(dāng)前lncRNA的研究重點主要包括:lncRNA的分類以及lncRNA的識別和鑒定,以及lncRNA和其他生物元素的相互作用的系統(tǒng)生物學(xué)研究,除此之外,還有lncRNA在重大疾病發(fā)生發(fā)展中的作用,lncRNA作為疾病分子標(biāo)記物和藥物靶點的潛力研究。
長非編碼RNA疾病數(shù)據(jù)庫首頁鏈接:
http://202.38.126.151/hmdd/html/tools/lncrnadisease.html
- 1 . miRNA的概述
- 2 . lncRNA的概述
- 3 . miRNA與lncRNA研究策略
- 4 . miRNA與lncRNA研究實驗
- 4.1. RNA 結(jié)合蛋白免疫沉淀技術(shù)(RIP)Model Figures
- 4.2. RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀技術(shù)(RIP)實驗流程
- 4.3. RNA結(jié)合蛋白免疫沉淀技術(shù)(RIP)實驗常見問題
- 4.4. RNA pull - down Model Figures
- 4.5. RNA pull- down實驗流程
- 4.6. RNA pull- down實驗常見問題
- 4.7. 熒光素酶檢測技術(shù)(Luciferase)Model Figures
- 4.8. 熒光素酶檢測技術(shù)(Luciferase)實驗流程
- 4.9. 熒光素酶檢測技術(shù)(Luciferase)實驗常見問題